Wednesday, 10 April 2019 02:25

Những đột biến hiếm gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Read 104 times

Những đột biến hiếm gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Người dịch: Nguyễn Thuận Lợi

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

Việc xác định các biến đổi di truyền trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) đã được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân. Xác định các đột biến gen EGFR bắt đầu từ năm 2004 đã làm thay đổi trong hiểu biết của chúng ta về cơ chế sinh học phân phức tạp của ung thư phổi. Trong đó, có khoảng 40-60% bệnh nhân UTPKTBN biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR phù hợp với liệu pháp nhắm trúng đích. Các mục tiêu mới trong điều trị nhắm trúng đích của UTPKTBN bao gồm gen MET, khuếch đại gen và đột biến exon 14; biến đổi của gen RET; khuếch đại hoặc đột biến gen HER2; biến đổi gen NTRK. Những gen này tuy ít phổ biến hơn so với EGFR nhưng lại hứa hẹn rất nhiều giá trị trong điều trị đích của UTPKTBN.

Gen MET

MET là một gen tiền ung thư mã hóa cho thụ thể xuyên màng MET tyrosine kinase. Thông qua liên kết với phối tử của yếu tố tăng trưởng tế bào gan, các con đường truyền tín hiệu như PI3K/AKT, MAPK, NF-kB, và kích hoạt protein phiên mã (STAT) được kích hoạt dẫn đến sự tăng sinh tế bào và xâm lấn. Trong UTPKTBN có hai hình thức biến đổi phổ biến nhất của MET là protein biểu hiện quá mức và phosphoryl, tuy nhiên có nhiều cơ chế đáp ứng với điều trị liên quan dến gen MET. Khuếch đại MET xảy ra khoảng dưới 5%, đột biến trên exon 14 của MET được thấy gần 4% ung thư biểu mô phổi và chủ yếu liên quan đến nhóm bệnh nhân lớn tuổi (tuổi trung bình 73 tuổi) và tiền sử hút thuốc, còn đột biên liên quan sắp xếp lại gen MET là không phổ biến,cá biệt có những trường hợp gen dung hợp của KIF5B-MET được ghi nhận trong UTPKTNB.

Các chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) đa mục tiêu đã được sử dụng để nhắm mục tiêu MET trong bệnh ung thư phổi (ví dụ, cabozantinib, crizotinib và merestinib), và một loạt các TKI có độ cao với MET, cũng đang được nghiên cứu (ví dụ, savolitinib, tepotibibib, sitravatinib, AMG 337 và tivantinib). Ngoài ra, các kháng thể đơn dòng đang có đích là thụ thể MET được thử nghiệm cho bệnh. Ở những bệnh nhân bị đột biến trên exon 14 và khuếch đại MET thì được điều trị bằng crizotinib (một chất ức chế MET/ALK kép). Ngoài ra, cabozantinib cũng đã chứng minh được tác dụng tiêu diệt khối u ở bệnh nhân có đột biến trên exon 14. Nghiên cứu pha I đã được thực hiện để đánh giá sự an toàn và hiệu quả của crizotinib đối với bệnh nhân có khuếch đại MET. Nhóm bệnh nhân có mức độ khuếch đại MET cao đã cho thấy tác dụng tiêu diệt khối u của crizotinib, với PFS trung bình là 6,7 tháng. Ngoài ra, một nghiên cứu pha II về tepotinib ở bệnh nhân có đột biến exon 14 đang được tiến hành với 22 điều trị bệnh nhân đang được điều trị và theo dõi. Đáp ứng một phần (PR) được thấy trong 60% bệnh nhân độc tính phổ biến nhất là phù và tiêu chảy.

Khuếch đại MET được thấy 5-20% bệnh nhân sau khi điều trị bằng liệu pháp EGFR TKI (ví dụ: erlotinib, gefitinib hoặc osimertinib), và được coi như là một cơ chế thế kháng thứ cấp ở bệnh nhân UTPKTNB có EGFR đột biến có phác đồ điểu trị EGFR TKIs. Kết hợp điều trị MET và EGFR TKI được nghiên cứu như một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân UTPKTN kháng EGFR-TKI.

Gen RET

RET là một thụ thể tyrosine kinase gây ra sự tăng sinh tế bào và biệt hóa khi được kích hoạt. Biến đổi của RET xảy ra ở 1,4% bệnh nhân UTPKTBN và có nhiều khả năng xuất hiện ở những bệnh nhân trẻ hơn, không có tiền sử hút thuốc, ung thư biểu mô tuyến. Dữ liệu lâm sàng từ một thử nghiệm pha II về việc sử dụng cabozantinib cho bệnh nhân có dương tính RET cho thấy hai bệnh nhân có đáp ứng một phần, và 25 bệnh nhân có RET dương tính cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 28 %. Kết quả từ nghiên cứu toàn cầu, đa trung tâm của 165 bệnh nhân có RET dương tính từ Châu Âu, Châu Á và Hoa Kỳ đã được báo cáo về các thuốc được sử dụng cabozantinib, vandetanib và sunitinib cho thấy ORR tương ứng là 37%, 18% và 22%. Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 2,3 tháng và tỷ lệ sống trung bình là 6,8 tháng ở tất cả các bệnh nhân.

Đặc biệt, các thuốc mới còn hứa hẹn hơn. Chất ức chế RET mới LOXO-292 mang lại ORR của 70% trong bệnh nhân UTPKTBN RET dương tính và được dung nạp tốt, các tác dụng phụ hầu hết chỉ ở cấp độ 1. Một chất ức chế RET mạnh và chọn lọc khác BLU-667, cũng đã chứng minh hiệu quả tiền lâm sàng và đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN có RET dương tính.

 

Hình 1: Các gen tương tác với RET được xác định trong nghiên cứu pha I- LOXO 292

Gen HER2

HER2 là một thành viên của họ thụ thể erbB tyrosine kinase. Nó được kích hoạt bằng cách tự kết hợp cặp đôi với chính nó (homodimerization) hoặc với các thành viên khác trong gia đình erbB (heterodimerization). Từ đó kích hoạt tín hiệu thông qua các con đường PI3K-AKT và MEK-ERK. Quá trình khuếch đại HER2 xảy ra không thường xuyên và đột biến chèn đoạn trên exon 20 của HER2 trong khoảng 2% UTPKTBN.

Poziotinib đã được xác định là một chất ức chế mạnh các đột biến exon HER2 với hiệu quả tiêu diệt khối u trong thử nghiệm pha II trên 11 bệnh nhân. Trong một thử nghiệm pha II khác, 18 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến ở phổi có đột biến HER2 đã được điều trị bằng ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). Đây là thử nghiệm đầu tiên đánh giá T-DM1 ở bệnh nhân ung thư phổi đột biến HER2; tỷ lệ đáp ứng một phần là 44% và PFS trung vị là 5 tháng. Một nghiên cứu hồi cứu đã đánh giá 101 bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Thời gian sống trung bình là 24 tháng cho tất cả các bệnh nhân bất kể điều trị bằng liệu pháp nào (trastuzumab, neratinib, afatinib, lapatinib, hoặc T-DM1)

Gen NTRK

Đây là gen mã hóa các thụ thể tyrosine kinase cho các tế bào thần kinh liên quan đến họ yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), thành viên của họ này bao gồm NTRK1, NTRK2 và NTRK3. Có ít hơn 1% các trường hợp UTPKTBN mang đột biến gen NTRK. Các đột biến NTRK có thể xuất hiện ở cả nam và nữ với nhiều độ tuổi và lịch sử hút thuốc.

Nghiên cứu pha I thuốc entrectinib đã chứng minh hoạt tính chống ung thư ở một bệnh nhân có đột biến NTRK. Trong các thử nghiệm pha I/II kết hợp đánh giá larotrectinib ở những bệnh nhân các loại ung thư khác nhau có TRK dương tính với 55 bệnh nhân. Kết quả có 71% bệnh nhân đáp ứng và 55% bệnh nhân tiến triển không bệnh sau 1 năm. Kết quả cho thấy hiệu quả đáng kể ở những bệnh nhân có NTRK dương tính. Các chất ức chế NTRK mới cũng đang được phát triển.

Định hướng tương lai

Các liệu pháp nhắm trúng đích đã cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi, các đích mới và phương pháp điều trị bổ sung đang tiếp tục được nghiên cứu và phát triển. Giải trình tự hệ gen cũng như các xét nghiệm DNA tự do lưu hành trong máu đã ngày càng làm sáng tỏ và hỗ trợ để giải quyết những khó khăn trong điều trị bệnh ung thư phổi. Kiến thức sinh học phân tử ung thư giúp thúc đẩy điều trị chính xác để cải thiện kết quả của bệnh nhân. Mặc dù khoa học ngày càng tiến bộ, nhưng cơ chế của các quá trình kháng thuốc còn nhiều điều chưa được sáng tỏ và luôn phát triển, dẫn đến các khối u thậm chí phức tạp hơn và không đồng nhất. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để hiểu cơ chế kháng thuốc để kéo dài sự sống và chất lượng cuộc sống.

Tài liệu tham khảo

1. Awad MM, Oxnard GR, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplifi cation and c-Met Overexpression. J Clin Oncol. 2016;34(7):721-730.

2. Gautschi O, Milia J, et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017;35(13):1403-1410.

3. Farago AF, Taylor MS, Doebele RC, et al. Clinicopathologic features of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring an NTRK gene fusion. JCO Precis Oncol. 2018 Jul 23.

Nguồn: http://www.lungcancernews.org/2019/02/26/uncommon-oncogenic-drivers-in-nsclc/

 

Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Tem dan Don vi Gen tri lieu 1

logo vinmec

Hỗ trợ  

Joomla Templates and Joomla Extensions by ZooTemplate.Com
Hotline: 1900575758 phím 2

Clip

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Quảng cáo

Banner

Hình ảnh tiêu biểu

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Thống kê

Members : 6880
Content : 1268
Web Links : 3
Content View Hits : 358382